Mol Cell | 张宏组解析内质网定位蛋白TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的系统

细胞内自噬（autophagy）是真核人类中的高度保守的副产物途径。细胞内通过逐步形成双层膜的自噬小本体，将衣物的底物运送到溶酶本体顺利完成副产物，保持稳定飞翼一个系统有利于。多细胞内人类自噬小本体的逐步形成和未成熟处理过程能够多种蛋白协同主导作用。王志课题组以杆菌为模式人类解剖了一系列策划自噬小本体逐步形成和未成熟处理过程的原先基因，并将这些多细胞内人类特有的自噬原先基因取名为为epg基因。近年他们利用杆菌和细胞内系为模型，数据分析发育处理过程中的自噬活性的管控机理。2019年12月2日，Molecular Cell杂志网络服务发表了中的科院人类物理数据分析所王志课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的数据分析论文，该文说明了了细胞器适配的膜蛋白TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的甘氨酸SAC1从细胞器到细胞器的运输，从而管控自噬活性的原先机制。在杆菌胚胎中的，p62词源蛋白SQST-1在epg-7突变本体中的逐步形成大量蛋白聚集本体，这些蛋白聚集本体可通过提高自噬活性而清除。实验者室通过RNAi性状筛选，解剖了一个促成自噬活性的原先基因，取名为为susr-2。哺乳动物susr-2的词源基因TMEM39A格式细胞器适配的跨膜蛋白。人类性状学分析发掘出，TMEM39A/SUSR2是多发性包覆(multiple sclerosis)和全面性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)等自身免疫性传染病的易感位点。实质性实验者发掘出，TMEM39A/SUSR2功能丧失会促成哺乳动物细胞内自噬小本体的逐步形成和未成熟。在SUSR2敲减的细胞内中的，GFP-P4Csidc标记的PtdIns(4)P点状结构明显增加，并与Lysotracker共适配，证明晚期内吞本体/溶酶本体上PtdIns(4)P的素质增加。以往数据分析证明把手连蛋白HOPS蛋白质可以促成细胞内自噬小本体与晚期内吞本体/溶酶本体融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合本体的组装，进而促成自噬小本体未成熟。该数据分析发掘出在SUSR2 敲减细胞内中的，增加的PtdIns(4)P促使HOPS复合本体被招募到晚期内吞本体/溶酶本体上，从而促成自噬小本体的未成熟。细胞内内PtdIns(4)P的素质和分布受磷脂酰酯酶-4趋化因子（PI4Ks）和PtdIns(4)P甘氨酸SAC1的协同管控。作为跨膜蛋白，SAC1分别通过COPII细胞内的环己烷运和COPI细胞内的亦然运在细胞器和细胞器之间周而复始。实验者发掘出，SUSR2作为衔接蛋白可以与SAC1和COPII运输小泡的内层蛋白SEC23/SEC24相互主导作用。SUSR2敲减细胞内中的，SAC1与SEC23/SEC24相互主导作用减弱，进而加剧SAC1不能有效地运到细胞器，而在细胞器上累积。这些相比之下，SUSR2具有促成SAC1从细胞器到细胞器的运的主导作用。此外，在SUSR2 敲减的细胞内中的，细胞器上积累的SAC1水解PtdIns(4)P从而增加PtdIns(3)P的裂解，促成自噬算起的ULK1/FIP200/ATG13蛋白质的逐步形成，进而促成自噬算起阶段自噬小本体的逐步形成。以往人们多关心PtdIns(3)P在自噬途径中的的主导作用，这文中的系统地数据分析了PtdIns(4)P在自噬小本体逐步形成和未成熟中的的功能。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫性传染病的易感位点，该成果为数据分析这些传染病的发生提供了线索。据悉，该文书工作由中的科院人类物理数据分析所王志课题组完成。王志数据分析中的心为本文的收发原作者，王志课题组助理数据分析中的心苗广艳和芝加哥大学数据分析生张玉洁为本文的共同第一原作者，王志课题组芝加哥大学数据分析生陈迪也策划了这项数据分析文书工作。独有中的有：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.